HCC微环境异质性显著，免疫治疗面临关键挑战。

　　原发性肝癌是全球第6位常见恶性肿瘤及第3位肿瘤相关死亡原因，2022年全球新发病例约86.5万例，死亡病例约75.8万例[1]。其中，肝细胞癌（HCC）为最主要病理类型，约占80%[2]。HCC多发生于慢性肝脏炎症背景下，长期炎症刺激与组织重构共同塑造了一个高度异质且动态演变的肿瘤微环境（TME），围绕其免疫特征的研究已成为基础与转化研究的重要方向。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗策略显著改善了晚期HCC患者的临床结局。然而，受慢性炎症、纤维化及代谢异常等多重因素影响，HCC免疫微环境普遍呈现免疫抑制与显著异质性特征，限制了免疫治疗的总体应答率及持久获益。因此，系统剖析HCC免疫微环境的多维特征并深化相关机制研究，对于优化现有治疗策略、推动联合治疗模式发展及实现个体化免疫治疗具有重要意义。

　　近期，Cellular & Molecular Immunology上发表的一篇综述[3]系统阐述了HCC微环境特征，重点梳理了参与HCC发生发展的关键免疫细胞类型，并概述了调控相关免疫反应的前沿研究工具与新兴治疗策略研究进展。本文特对该综述的重要内容进行整理与归纳，以飨读者。

　　聚焦免疫细胞调控机制，深度解析HCC微环境特征

　　成纤维细胞在HCC发生发展中的促进作用

　　肝星状细胞（HSC）是癌前纤维化的关键驱动因素。肝损伤后，HSC可被细胞因子、趋化因子、氧化应激及自噬等多种机制激活，转分化为表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的肌成纤维细胞，继而大量合成细胞外基质（ECM），推动肝脏向肝硬化及炎症表型转化，为HCC的发生创造有利微环境。癌相关成纤维细胞（CAFs）是HCC肿瘤微环境的重要组成部分，主要来源于静止型HSC，可通过分泌趋化因子和细胞因子促进免疫抑制细胞募集，参与构建促肿瘤性免疫微环境并形成促癌正反馈通路。

　　肠–肝轴在HCC发生发展中的作用

　　肝脏通过门静脉系统与肠道直接相连，肠道屏障受损可致细菌产物移位，激活肝内免疫反应并诱发慢性炎症与纤维化，最终推动HCC发生。肠道菌群失调与慢性肝病进展及HCC发生密切相关，并可通过调节Treg细胞、MDSC及CD8⁺T细胞等免疫细胞群体，影响肿瘤相关免疫反应。通过粪便菌群移植、益生菌、抗生素及饮食干预等方式调节肠道菌群可能有助于延缓HCC进展并增强ICIs疗效。

　　先天性免疫细胞在HCC发生发展中的作用

　　肝脏富含多种常驻先天性免疫细胞。巨噬细胞通过PD‑1/PD‑L1轴诱导CD8⁺T细胞耗竭，是免疫逃逸的关键驱动因素。树突状细胞（cDC）负责抗原呈递，是连接先天与适应性免疫的重要枢纽。中性粒细胞贯穿HCC发生、进展与转移全过程。髓源性抑制性细胞（MDSC）通过多途径发挥免疫抑制作用，参与HCC免疫微环境塑造。自然杀伤（NK）细胞及NKT细胞发挥直接细胞毒作用，构成抗病毒、抗肿瘤免疫的重要防线。

　　图1. 髓系细胞介导的免疫抑制和细胞毒性T细胞耗竭在HCC免疫微环境中的作用

　　适应性免疫细胞在HCC发生发展中的作用

　　适应性免疫细胞在免疫监视与疾病进展中发挥关键作用。CD4⁺T细胞参与维持肝脏免疫稳态并支持抗肿瘤免疫反应，部分表观遗传调控机制可通过增强CD8⁺T细胞活化而强化免疫监视效应。CD8⁺T细胞是主要的效应细胞群体，可通过诱导靶细胞凋亡介导对病毒感染细胞及肿瘤细胞的细胞毒作用。调节性T细胞（Tregs）在HCC微环境中常与免疫抑制增强相关。B细胞在HCC中的具体作用尚未完全明确，但不同亚群呈现功能异质性。

　　图2.HCC微环境中其他先天性与适应性免疫细胞的激活与抑制作用

　　前沿实验技术拓展科研新域，创新实验模型赋能研究新程

　　前沿实验技术在HCC免疫微环境研究中的应用

　　多重免疫荧光（mIF）可在组织水平同步检测多种免疫标志物，用于细胞类型鉴定及空间分布分析；流式细胞术（FC）适用于单细胞表型解析及免疫细胞亚群分选。单细胞RNA测序（scRNA-seq）可系统解析肿瘤内及邻近组织中免疫细胞的转录异质性。空间分辨组学技术（空间蛋白质组学、转录组学、代谢组学）可通过保留组织结构信息，实现分子表达的原位定位分析。此外，肝癌来源类器官模型为体外研究HCC结构与微环境特征提供了理想的功能平台。

　　图3. HCC免疫微环境研究中的前沿实验技术概述

　　HCC免疫微环境研究中的实验动物模型

　　基因工程小鼠模型（GEMM）可较好重现HCC的遗传与组织学特征，特定免疫调控基因的转基因模型有助于研究免疫检查点及细胞因子信号在肿瘤微环境中的作用。化学致癌模型（如DEN诱导模型）常用于构建HCC发生过程模型，并用于评估免疫系统在致癌过程中的参与机制。同基因移植模型通过原位接种同源肿瘤细胞，保留完整免疫系统，适合开展抗肿瘤免疫反应研究。患者来源异种移植模型（PDX/PDTX）将人源肿瘤组织移植至免疫缺陷小鼠体内，常用于评价肿瘤生物学特征及免疫治疗反应。此外，饮食与代谢相关诱导模型（如高脂、高糖饮食或酒精暴露）也可用于构建与代谢性肝病相关的HCC研究模型。

　　图4. HCC免疫微环境研究中的实验动物模型概述

　　免疫治疗重塑HCC治疗格局，新兴治疗策略开启抗癌新篇

　　HCC的常规治疗策略

　　HCC的治疗策略需综合肿瘤分期、病灶范围、基础肝功能及患者合并症等因素进行个体化选择。对于病变局限于肝内且肝功能储备较好的患者，优先考虑局部或区域性治疗手段，包括肝切除术、局部消融治疗、经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、选择性内放射治疗（SIRT）及放射治疗等。对于伴有血管侵犯或肝外转移的患者，通常以全身治疗为主要一线方案。当患者处于明显肝功能失代偿状态时，多数局部及全身治疗因毒性和并发症风险较高而受限；在严格筛选条件下，肝移植可作为潜在根治性治疗选择，主要适用于复发风险较低的特定患者人群。

　　图5. 巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统及对应的HCC治疗策略

　　ICIs在HCC中的应用进展

　　近年来，免疫治疗的突破性进展显著重塑了HCC的系统治疗格局，以抗PD-1/PD-L1及抗CTLA-4为代表的ICIs在多项Ⅲ期研究中取得阳性结果，推动晚期肝癌一线治疗迈入免疫联合治疗时代。

　　IMbrave150研究[4]评估了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在一线治疗中的疗效，结果显示联合方案可显著改善总生存期（OS）（HR=0.58，95%CI 0.42–0.79；p＜0.001）和无进展生存期（PFS）（HR=0.59，95%CI 0.47–0.76；p＜0.001），奠定了免疫联合抗血管生成治疗的重要地位。HIMALAYA研究[5]评估了STRIDE方案（曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗）对比索拉非尼的一线治疗疗效，研究达到了主要终点OS，中位OS分别为16.43个月与13.77个月（HR=0.78，95%CI 0.65–0.93；p＝0.0035），确立了双免联合方案在一线治疗中的临床价值。CheckMate 9DW研究[6]中伊匹木单抗和纳武利尤单抗（O+Y）方案的中期分析同样达到了主要终点OS，结果进一步支持ICIs在晚期HCC中的应用前景。

　　图5. HCC一线治疗阳性Ⅲ期临床研究结果概览

　　HCC免疫治疗疗效的分子预测标志物

　　分子生物标志物能够揭示HCC的分子图谱，并为免疫治疗疗效预测与患者分层提供重要依据。目前研究较多的潜在预测标志物包括肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、TP53基因突变、PD-L1表达水平以及循环肿瘤DNA（ctDNA）等。此外，整合多参数特征的人工智能模型也正逐步应用于疗效预测评估。

　　HCC的其他新兴治疗策略

　　目前，多种新兴治疗策略正在积极探索。为克服耐药及应答不足问题，研究重点逐渐转向基于协同互补机制的多模式联合疗法。新型靶点亦受到关注，其中TIGIT作为一种表达于T细胞和NK细胞上的抑制性受体，通过抑制抗肿瘤免疫反应参与免疫逃逸，被认为是HCC潜在的免疫治疗新靶点之一。与此同时，HCC疫苗疗法可通过刺激免疫系统识别并清除癌细胞。此外，CAR-T细胞疗法通过基因工程改造患者T细胞，使其获得特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力，展现出一定的应用前景。

　　总结

　　该综述系统梳理了HCC免疫微环境的关键组成与功能特征，总结了相关发病机制及免疫反应研究的前沿技术及创新实验动物模型。在治疗策略方面，该综述概述了以ICIs为核心的一线治疗格局演变及多项关键Ⅲ期研究证据，同时整合了免疫疗效相关分子预测标志物及多种新兴治疗策略的研究进展。展望未来，随着多组学整合分析与人工智能技术的深入应用，HCC免疫微环境特征将进一步阐明，有助于系统揭示免疫-肿瘤互作机制，优化患者分层路径并挖掘新型治疗靶点，进而推动联合治疗策略的完善与精准免疫治疗策略的落地。

　　参考文献：

　　[1] Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74:229–63.

　　[2] Rumgay H, et al. Global, regional and national burden of primary liver cancer by subtype. Eur J Cancer. 2022;161:108–18.

　　[3] Seyhan D, et al. Immune microenvironment in hepatocellular carcinoma: from pathogenesis to immunotherapy. Cell Mol Immunol 22, 1132–1158 (2025).

　　[4] Finn RS, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382:1894–905.14.

　　[5] Abou-Alfa Ghassan K, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid. 2022;1:EVIDoa2100070.

　　[6] Galle PR, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. J Clin Oncol. 2024;42:LBA4008–LBA4008.

　　审批编号：CN-182821有效期至：2027-05-20

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