又一个让MNC又爱又恨的靶点，出现了。
RIPK1，这个掌控细胞“生死开关”的靶点，曾因其在调控坏死性凋亡与炎症风暴中的核心地位，被视为治疗阿尔兹海默症等CNS疾病和自免疾病的下一个爆点。巨大的想象空间催生了巨大的市场热情，过去10年，包括GSK、赛诺菲、基因泰克、BMS、艾伯维、礼来等MNC争相入局。
投入数十亿资金后，风向陡转直下，MNC又在RIPK1赛道上演了一场集体撤退。最新退场的是礼来，日前其告知Rigel，将终止双方关于RIPK1抑制剂Ocadusertib的合作协议，将这项曾价值近10亿美元的重注权益全部退回。
原因是Ocadusertib没能达到继续推进研发的高标准，这无疑给本就寒意逼人的RIPK1抑制剂赛道，又浇了一盆冷水。
礼来之前，基因泰克砍临床、赛诺菲、艾伯维、BMS弃管线，先驱GSK也早已撤退。一个曾被寄予厚望的明星靶点，就这样从云端跌落，MNC几乎“全军覆没”。到底是靶点本身的理论基础存在缺陷，还是临床转化的道路上布满了未被察觉的深坑？一个更深层的问题还在于，创新药研发唯快不破，但在快的同时又该如何跳出“跟风押注”的陷阱？
此时此刻，RIPK1的遭遇，映照出的正是生物医药创新路上最真实、也最残酷的底色。
/ 01 /昔日之星
RIPK1（受体相互作用蛋白激酶1）的故事，始于其对细胞“生死抉择”的核心调控。
我们的身体每天都在发生细胞的生与死。细胞死亡并不一定是坏事，它是维持身体正常运作的一部分。但有时，细胞死亡方式异常，就会和炎症、神经损伤甚至肿瘤等疾病联系在一起。
除了大家熟知的细胞凋亡，科学家在2005年首次发现了一种新的“有计划的坏死”方式，叫做坏死性凋亡。这种死亡过程由几种关键蛋白控制，RIPK1就是最核心之一。
RIPK1不仅能作为支架蛋白激活促生存的NF-κB通路，其激酶活性一旦被异常激活，便会驱动细胞走向凋亡或更为剧烈的坏死性凋亡。后者伴随着细胞膜破裂和大量炎症因子释放，被认为是驱动慢性炎症和神经退行性病变的关键环节。
正是这种连接“细胞死亡”与“炎症风暴”的双重角色，让RIPK1成为了药企眼中极具吸引力的靶点。理论上，抑制RIPK1的激酶活性，既能阻止有害的细胞死亡，又能遏制随之而来的炎症反应，潜在的治疗疆域无比广阔：从类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病等自免疾病，到肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病等棘手的神经退行性疾病，甚至包括急性缺血损伤、脓毒症等。
巨大的想象空间迅速点燃了资本与药企的热情。2018年，赛诺菲以1.25亿美元首付款、总额达11亿美元与Denali达成合作，获得了两款RIPK1抑制剂的权益，核心是开发能够穿透血脑屏障的RIPK1抑制剂，攻克ALS、阿尔茨海默病等神经退行性疾病。
2021年礼来与Rigel的交易，再次将行业热度推向高峰：1.25亿美元预付款、8.35亿美元的里程碑付款，以总价近10亿美元的重注，押宝一款尚在临床前的分子Ocadusertib。彼时，GSK的GSK2982772已进入临床，BMS、艾伯维也纷纷将RIPK1抑制剂纳入核心管线，艾伯维的ABBV-668更是被寄予厚望，计划用于溃疡性结肠炎、克罗恩病等疾病的治疗，基因泰克推出Flizasertib，聚焦心脏手术后急性肾损伤及神经退行性疾病。
资本的涌入、MNC的加持、理论的完美，让RIPK1抑制剂站在了风口之上。
/ 02 /多米诺骨牌的崩塌
科学的乐观主义未能顺利转化为临床的成功。礼来退回Ocadusertib权益，意味着MNC对RIPK1靶点的热情已降至冰点。
回顾礼来与Rigel的合作历程，这场交易的终结其实已埋下伏笔：2024年11月，礼来率先放弃了该合作中针对CNS疾病的研发部分，仅保留炎症与自免疾病领域的布局；不到两年时间，礼来便彻底清空剩余权益，为这场持续了多年的豪赌画上了一个阶段性句号。
而在礼来之前，多米诺骨牌已经倒下。
就在上个月，基因泰克终止了其RIPK1抑制剂Flizasertib的一项二期临床试验，并将该资产从管线中移除，原因是中期分析显示其在预防心脏手术后急性肾损伤方面不太可能达到主要终点。
赛诺菲的溃败，同样令人唏嘘。2018年其与Denali达成合作后，首款候选药因靶点抑制不足与长期毒性风险而夭折；第二款药物Oditrasertib在ALS和MS的II期临床中均未达到主要终点；最后的希望Eclitasertib，也在2026年初被赛诺菲下调了在溃疡性结肠炎中的开发优先级，并停止主要临床推进。尽管赛诺菲研发负责人Houman Ashrafian博士曾表示，合作项目的化学性质极佳，仍有探索价值，但这也难以掩盖其在RIPK1领域的挫败。
更早之前，GSK作为最早布局RIPK1领域的巨头，早已率先离场。2014年，GSK将首个RIPK1抑制剂GSK2982772推进临床阶段，但其在多项适应症中均未能达到主要疗效终点，最终被放弃；2019年，GSK终止了另一款用于治疗胰腺癌的RIPK1药物GSK095与K药的联合疗法开发，此后便逐渐淡出RIPK1领域，目前已无任何相关研发计划。BMS也早已放弃RIPK1相关布局，艾伯维虽未正式官宣，但已将ABBV-668从管线中悄然移除。
过去几年，RIPK1抑制剂在临床阶段的征程，可谓屡战屡败。MNC的集体撤退，也直接导致全球RIPK1抑制剂管线急剧收缩。截至目前，曾经十余款进入临床阶段的RIPK1抑制剂，如今仍在积极推进的已寥寥无几。
整个领域进入了一个理性反思和艰难求索的阶段。
/ 03 /后路在哪
那么，一个拥有极佳理论机制的靶点，为何在临床转化中如此步履维艰？从潜力之星到研发黑洞，问题究竟出在哪里，是方向错了，还是方法错了？
首先，我们必须重新审视靶点本身的复杂机制。RIPK1的最大挑战，在于其功能的双重性与复杂性——它不仅是调控细胞死亡的“开关”，还是维持细胞存活的“支架”，在不同疾病环境和细胞类型中的作用可能具有异质性。
这种激酶活性与支架功能并存的特性，意味着简单的激酶抑制剂策略可能难以奏效，且存在潜在的安全性风险。这也解释了为何一些候选药物在临床前表现出明确疗效，却在人体中疗效微弱或出现意料之外的安全性信号。
这也是为什么，赛诺菲研发负责人表示，全行业此类研发项目的复杂性极高。
其次，有业内人士指出，行业至今未能建立起可靠的生物标志物。这成为临床转化的另一大障碍，既无法确认药物在病灶组织是否真的结合靶点，也无法判断入组患者的RIPK1通路是否异常激活。这种情况下，可能导致临床试验可能纳入了大量不响应的患者，从而稀释了疗效信号。
总之，RIPK1抑制剂的遭遇，无疑是创新药研发残酷性的又一真实写照。
当然，失败往往孕育着新的思考。MNC的撤退并非科学的终结，而是研发范式亟需变革的信号，药企也需谨慎评估“跟随”的价值。
科学界并未因临床挫折而停止探索。在将Eclitasertib下调优先级的同时，包含赛诺菲科学家在内的研究团队年初在《Journal of Crohn's and Colitis》发表的会议摘要，显示Eclitasertib通过选择性抑制RIPK1，在UC、CD两类IBD患者的炎症人源肠道组织中，展现出强效且广谱的抗炎作用。该离体研究结果，印证了外周RIPK1靶点阻断在肠道炎症疾病中的治疗潜力。
这表明，对RIPK1这一复杂靶点的探索仍在继续。
事实上，去年有韩国科学家发现，已上市的抗癫痫药苯琥胺可以抑制RIPK1的激酶活性，尽管仍处于临床前研究阶段，但也为老药新用提供了潜在线索。包括劲方医药、维泰瑞隆等公司，仍在持续推进新一代RIPK1抑制剂的临床研究，探索其在CNS、外周动脉病变疾病等领域的潜力。
对于后来者而言，未来的破局之道，或许在于从广谱抑制转向精准调控。比如开发能区分RIPK1不同功能状态的高选择性抑制剂，或利用蛋白降解技术直接清除蛋白，而非抑制其活性，以绕过复杂的功能纠葛。
去年，有研究团队开发的RIPK1 PROTAC降解剂，在临床前模型中展示了快速诱导RIPK1蛋白降解的能力，为这一技术路径提供了概念验证。然而，该先导化合物在代谢稳定性与药代动力学方面仍面临诸多挑战。
/ 04 /总结
新药研发的本质，是一场跨越从实验室发现到病床应用之间“死亡之谷”的艰难跋涉，每一次昂贵的试错，都需要成为构建更坚实转化医学桥梁的基石。
从狂热回归理性，从粗放转向精准，尊重生物学固有的复杂性，并为此配备更精密的临床转化策略。这或许是这场耗资数十亿、横跨多家巨头的RIPK1探索溃败，留给整个行业最深刻的遗产与启示。